Mikkelin lääninsairaala toimi talvi- ja jatkosodassa 17. Sotasairaalana. Rintamalla haavoittuneet siirrettiin joukkosidontapaikkojen kautta sisämaan sairaaloihin, joissa pääosa hoidoista tehtiin. Helmikuun alusta 1942 marraskuulle 1944 Mikkelissä hoidettiin noin 11 000 sotilaspotilasta.
Kesän 1944 suurhyökkäys asetti koko maan sairaalaverkoston, sairaaloiden henkilökunnan ja muut työntekijät koetukselle: haavoittuneita tuotiin heinäkuusta syyskuuhun jatkuvasti Saimaata pitkin proomuilla Mikkelin satamaan, josta suurin osa siirrettiin junilla edelleen muihin sotasairaaloihin.
Talvisodassa keskussairaalaan osui useita pommeja. Maaliskuun 5. päivänä pommi tunkeutui läpi rakennuksen kellarikerrokseen tehtyyn väestösuojaan ja surmasi siellä yli 20 ihmistä. Lisäksi loukkaantuneita oli useita.
Mikkelin lääninsairaala muuttui vuonna 1965 kuntien omistamaksi Mikkelin keskussairaalaksi.
